Orexine

Die Orexine werden im Hypothalamus und in den Gonaden (Eierstock und Hoden) gebildet.[3] Sie entstehen durch enzymatische Spaltung aus einem Vorläufer- oder Präkursor-Protein, dem Pre-Pro-Orexin.

Die Sekretion der Orexine wird durch Leptin und Glukose inhibiert, aber durch Ghrelin und eine Hypoglykämie aktiviert.

Neuere Forschungen zeigen, dass Orexin einen starken Einfluss auf das Schlaf-Wach-Verhalten hat. So ist bei Tierversuchen mit Hunden das Krankheitsbild Narkolepsie mit Mutationen im Gen des Orexin-Rezeptors-2 verbunden.

Beim Menschen nimmt man einen Zelluntergang der hypothalamischen Zellgruppen (Nucleus tuberomammillaris, englische Abkürzung TMN) an. Die Narkolepsie entsteht durch den Verlust derjenigen hypothalamischen Neurone, die Orexinneuropeptide produzieren.[4]

Im lateralen Hypothalamus und in der Zona incerta befinden sich Nervenzellengruppierungen, die Orexin und auch das Melanin-konzentrierende Hormon (MCH) produzieren. Die Bildung der RNA für beide Hormone wird durch einen Transkriptionsfaktor, das Forkhead-Box-Protein A2 (Foxa2), aktiviert.[5]

Außerdem konnte kürzlich gezeigt werden, dass die Ausschüttung von Orexin durch Leptin, das Satt-Hormon der Fettzellen, gehemmt wird. Immer deutlicher werden die stoffwechselfördernden (anabolen) Funktionen von Orexin, nämlich Erhöhung der Körpertemperatur, Gewichtsverlust, erhöhte Aufmerksamkeit, stärkere Wachheit etc.

Die Orexine entfalten ihre Wirkung an den Zielzellen durch Bindung an zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, OX₁R und OX₂R. Dabei bindet Orexin A etwa gleich an die beiden Rezeptoren, wohingegen Orexin B vor allem an OX₂R bindet.[6]

Ein Team um Andrew Lawrence vom Howard Florey Institute in Melbourne hat einen Wirkstoff (SB-334867) gefunden, der den Effekt von Orexinen im Gehirn blockiert, welche auch ursächlich für Euphorie nach Alkoholgenuss zuständig sein sollen. Die Forschungsergebnisse zeigten, dass Alkoholabhängigkeit und Essstörungen auf den gleichen Mechanismen beruhen, so Studienleiter Andrew Lawrence.[7]

Eine relativ neue Gruppe von Medikamenten gegen Schlafstörungen, meist als duale Orexin-Rezeptor-Antagonisten (DORA) bezeichnet, entfaltet ihre Wirkung über eine Hemmung der Orexinwirkung im Gehirn. Zu diesen Medikamenten gehören Suvorexant, das 2014 erstmals in den USA zugelassen wurde, sowie Lemborexant und das im Januar 2022 in den Vereinigten Staaten zugelassene Daridorexant. Eine Zulassung für Europa steht noch aus, wurde aber in Februar 2022 für Daridorexant von der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA empfohlen.[8]

Seit November 2022 ist Daridorexant in Deutschland im Handel. Nach einer Phase-III-Studie schlafen die Patienten im Mittel 10 Minuten schneller ein als unter Placebo und liegen nachts 20 Minuten weniger wach. An Nebenwirkungen wurden beobachtet: Reboundeffekt nach Absetzen, Halluzinationen, Schlafparalyse, Schlafwandeln, Depression bis hin zur Suizidalität. Daridorexant kostet 10–20 Mal so viel wie die derzeit in Leitlinien empfohlenen Schlafmittel.[9][10]

Das altgriechische Wort Orexie bedeutet „Esslust oder Verlangen nach Nahrung“.[11]

Der Name Orexin (von griechisch ὄρεξις, orexis, „Verlangen, Appetit“) stammt von dem Wissenschaftler Masashi Yanagisawa, der herausfand, dass eine Injektion von Orexin in den Hypothalamus appetitsteigernd wirkt. Die Arbeitsgruppe um Luis DeLecea und Tom Kilduff fand heraus, dass Orexin in bestimmten Kerngebieten (Neuronengruppen) im Hypothalamus hergestellt wird und Ähnlichkeiten mit anderen Hormonen, den Incretinen, besitzt (daher der Name Hypocretin: Hypothalamisches Incretin).

Wiktionary: Orexin – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

• Fettleibigkeit beginnt im Gehirn – Forscher entdecken bei zu Trägheit neigenden Ratten weniger Rezeptoren für Botenstoff Orexin
• Warum Krankheiten schlapp machen – Forscher haben die Ursache der Antriebslosigkeit als Begleiterscheinung von Erkrankungen aufgedeckt

1. Homologe bei OMA
2. UniProt O43612
3. Willibald Pschyrembel: Klinisches Wörterbuch. 268. Auflage. Verlag Walter de Gruyter, Berlin/Boston 2020, ISBN 978-3-11-068325-7, S. 1276.
4. Tinsley Randolph Harrison: Harrisons Innere Medizin. 20. Auflage, Georg Thieme Verlag, Berlin 2020, ISBN 978-3-13-243524-7, S. 210 f.
5. M. Hungs, M. E. Mignot: Hypocretin / orexin, sleep and narcolepsy. In: BioEssays. Band 23, Nr. 5, 2001, S. 397–408.
6. C. J. Langmead, J. C. Jerman, S. J. Brough, C. Scott, R. A. Porter, H. J. Herdon: Characterisation of the binding of [3H]-SB-674042, a novel nonpeptide antagonist, to the human orexin-1 receptor. In: British Journal of Pharmacology. Band 141, Nr. 2, Januar 2004, S. 340–346, doi:10.1038/sj.bjp.0705610, PMID 14691055, PMC 1574197 (freier Volltext).
7. A. J. Lawrence, M. S. Cowen, H. J. Yang, F. Chen, B. Oldfield: The orexin system regulates alcohol-seeking in rats. In: British Journal of Pharmacology. Band 148, Nummer 6, Juli 2006, S. 752–759, doi:10.1038/sj.bjp.0706789. PMID 16751790, PMC 1617074 (freier Volltext).
8. Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 21-24 February 2022. In: www.ema.europa.eu. European Medicines Agency, 25. Februar 2022, abgerufen am 2. März 2022 (englisch).
9. Assessment report QUVIVIQ. (PDF, 3,5MB) International non-proprietary name: daridorexant. In: Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). European Medicines Agency (EMA), 24. Februar 2022, abgerufen am 27. Januar 2023 (englisch).
10. Anthony Markham: Daridorexant: First Approval. In: Drugs. Band 82, Nr. 5, April 2022, ISSN 1179-1950, S. 601–607, doi:10.1007/s40265-022-01699-y, PMID 35298826, PMC 9042981 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 27. Januar 2023]).
11. Maxim Zetkin, Herbert Schaldach: Lexikon der Medizin, 16. Auflage, Ullstein Medical, Wiesbaden 1999, ISBN 978-3-86126-126-1, S. 1453.